Câncer de pulmão: nova esperança com a Oncologia de Precisão

Tratamentos para a doença são os que mais avançam, com testes genéticos, imunoterapia e cirurgias minimamente invasivas

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No Brasil, segundo o Instituto Nacional de Câncer (Inca), o câncer de pulmão é o terceiro mais frequente entre homens e o quinto mais comum entre as mulheres, com estimativas de 30.200 novos casos em 2022, sendo 17.760 entre homens e 12.440 em mulheres. De acordo com o Atlas de Mortalidade por Câncer – SIM, em 2020 foram registradas 28.620 mortes por câncer de pulmão no Brasil.

O Dia Mundial do Pulmão, celebrado neste 25 de setembro, tem um motivo especial para comemoração graças à Oncologia de Precisão, que consiste em oferecer ao paciente uma abordagem terapêutica personalizada, baseada nas características moleculares do tumor. Entre todos os tumores malignos, os resultados são mais evidentes em câncer de pulmão.

Por meio de testes genéticos é possível identificar subtipos moleculares da doença, predizer se o paciente poderá se beneficiar de determinado medicamento e até mesmo, por meio de monitoramento por biópsia líquida, observar uma possível resistência à terapia, o que demanda a mudança de protocolo. A data destaca a contribuição do conhecimento em genética para o sucesso terapêutico e potencial aumento da sobrevida de pacientes com neoplasias pulmonares.

Na era da Oncologia de Precisão não basta saber que o paciente, ao ser diagnosticado com tumor maligno no pulmão, tem câncer de uma histologia específica neste órgão. É necessário saber a sua classificação molecular, ou seja, se este tumor é, por exemplo, adenocarcinoma pulmonar com mutação no gene EGFR.

Esta informação, obtida por meio de um teste genético, é essencial para oferecer ao paciente um acompanhamento e tratamento personalizado. É a chamada Oncologia de Precisão, que tem no câncer de pulmão o exemplo mais efetivo de evidências consolidadas, que alteraram a história natural da doença.

 “Dentre as neoplasias malignas, o câncer de pulmão foi o que mais evoluiu por conta da Oncologia de Precisão. Com a utilização da análise molecular do material genético tumoral é possível identificar quais genes estão envolvidos no desenvolvimento desse tipo de neoplasia”, explica o biólogo molecular Gabriel Macedo, Head de Oncologia de Precisão da Igenomix Brasil, laboratório de biogenética, e consultor de Genômica no Hospital Moinhos de Vento.

Daí a importância do painel de genes contemplando a análise de, principalmente, EGFR, KRAS, BRAF, ALK, ROS1, RET, MET, NTRK1, NTRK2 e NTRK3, que permite identificar não apenas as vias moleculares envolvidas no desenvolvimento do câncer,  mas também o potencial benefício do uso de uma terapia alvo ou tratamento convencional com quimioterapia. Isso garante a entrega do melhor tratamento, para cada grupo de pacientes.

Gabriel Macedo explica que a Oncologia de Precisão utiliza técnicas de diagnóstico molecular, principalmente por Next Generation Sequencing (NGS), para identificar as alterações genéticas somáticas (adquiridas), conhecidas como biomarcadores. As análises de biomarcadores podem ser realizadas no tecido tumoral ou, ainda, no DNA tumoral circulante. Esta última possibilidade é chamada como biópsia líquida.

“Após a realização de uma biópsia para a confirmação do câncer, é possível solicitar o painel molecular, que é o exame responsável por revelar as alterações genéticas daquele tumor em particular. Importante destacar que para cada tipo de teste genético existe um rol de genes que compõem um painel genético específico. O oncologista precisa estar atento ao que está sendo coberto naquele exame”, aponta.

Outros avanços no câncer de pulmão

A ciência tem transformado a maneira de tratar diferentes tipos de câncer. E, no caso das neoplasias de pulmão, as alternativas terapêuticas avançam a passos largos, permitindo ao paciente um arsenal poderoso de condutas que podem ser indicadas para o enfrentamento da doença. O câncer de pulmão está entre as áreas da oncologia com mais avanços tecnológicos. E esses avanços se dão em várias frentes. No rastreamento, com tomografias anuais, o que diminui a mortalidade pelo diagnóstico precoce e preciso. Nas cirurgias os avanços se relacionam a métodos menos invasivos, com vídeo e com cirurgia robótica.

“Nos tratamentos, tecnologias como SBRT (radioterapia estereotáxica extracraniana ou corpórea) e IMRT (Radioterapia de Intensidade Modulada), que aumentou o potencial do tratamento radioterápico e, ao mesmo tempo, diminui os efeitos colaterais. Nos tratamentos que se tornaram mais personalizados e com melhores resultados, como as drogas alvo e a imunoterapia”, afirma a oncologista Tatiane Montella.

Diante deste cenário, estratégias que combinam modalidades de tratamento sistêmico (baseados na adoção de medicações via oral ou intravenosa, como por exemplo a quimioterapia) e local (radioterapia) podem ser adotadas no início do tratamento para reduzir o tumor antes de uma cirurgia para retirada da parte do pulmão acometido, ou mesmo como tratamento definitivo quando a cirurgia está contraindicada.

A radioterapia isolada também é utilizada algumas vezes para diminuir sintomas como falta de ar e dor. “A indicação depende principalmente do estadiamento, tipo, do tamanho e da localização do tumor, além do estado geral do paciente”, diz Mariana Laloni, oncologista do Grupo Oncoclínicas.

Combinações de medicamentos e imunoterapia

Dentre os tratamentos mais recentemente aprovados no Brasil, pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), está o sotorasibe, uma molécula desenvolvida para atacar o câncer de pulmão não pequenas células que apresenta, especificamente, a mutação descrita como G12C do gene KRAS.

“Quando o teste genético aponta que o paciente apresenta esta alteração genética, sabemos que, potencialmente, ele será bom respondedor deste medicamento. O mesmo conceito vale para as outras terapias-alvo”, explica Macedo.

Neste contexto de personalização do tratamento de pacientes com câncer de pulmão também são comuns as abordagens multimodais, com combinação de medicamentos. Porém, sempre com base na informação de pesquisas clínicas, que levam em conta o perfil molecular e genético dos tumores e seu potencial de metastatizar (a doença se espalhar para órgãos próximos ou distantes).

Neste cenário, despontam as imunoterapias, um tipo de tratamento contra o câncer que visa combater o avanço da doença pela ativação do próprio sistema imunológico do paciente. A ideia é que, com o uso de medicamentos, o organismo elimine a doença de forma mais eficiente e com menos toxicidade.

Macedo ressalva que a maior parte das aprovações de terapias alvo molecular e imunoterapias são no contexto de doença avançada ou presença de metástase. Diante deste cenário, a obtenção de material tecidual por biópsia pode ser desafiadora.

“Nestas situações a biópsia líquida, uma efetiva alternativa para detecção de biomarcadores, pode ser utilizada para auxiliar na tomada de decisão do tratamento de primeira linha e, ainda, na identificação dos mecanismos de resistência e escolha da segunda linha de tratamento”, explica.

Tratamento da imunoterapia

O tratamento da imunoterapia oferece ferramentas para o sistema imune enxergar essas células anormais e combatê-las mais fortemente. Isso se dá por meio de medicamentos orais, injetáveis ou tópicos (pomadas) que estimulam a produção de citocinas (moléculas de proteína que agem contra as células cancerosas). O prognóstico é melhor nos pacientes cujos tumores possuem o revestimento de células imunes chamadas linfócitos infiltrantes no tumor (LIT).

Embora o sistema imune possa prevenir ou desacelerar o crescimento do câncer, as células cancerosas podem ter capacidade de driblá-lo para evitar a destruição. Em algumas situações, elas podem:

  • Sofrer alterações genéticas que as tornam menos visíveis pelo sistema imunológico;
  • Ter proteínas em sua superfície que desabilitam o poder das células imunes sobre elas (formam uma camada de proteção); e
  • Alterar as células normais ao redor do tumor para que interfiram na forma como o sistema imune responde às células cancerosas.

Além disso, o tratamento poderá ser diário, semanal ou mensal – a frequência depende de fatores como o tipo de câncer e seu estágio, a imunoterapia a ser utilizada e a maneira como o organismo responde a ela. Alguns tipos de imunoterapia são feitos em ciclos, da mesma forma que ocorre com a quimioterapia, seguidos de um período de descanso para que o corpo se recupere e produza novas células sadias.

Para a especialista, é válido destacar o papel que a imunoterapia exerce no panorama de enfrentamento do câncer de pulmão. Baseado no princípio de que o organismo reconhece o tumor como um corpo estranho desde a sua origem, e de que com o passar do tempo este tumor passa a se “disfarçar” para não ser reconhecido pelo sistema imunológico e então crescer, a terapia biológica funciona como uma espécie de chave, capaz de religar a resposta imunológica contra este agente agressor.

“Embora o sistema imune esteja apto a prevenir ou desacelerar o crescimento do câncer, as células cancerígenas sempre dão um jeitinho de driblá-lo e, assim, evitar que sejam destruídas. O papel da imunoterapia é justamente ajudar os ‘soldados’ de defesa do organismo a agir com mais recursos contra o câncer, produzindo uma espécie de super estímulo para que o corpo produza mais células imunes e assim a identificação das células cancerígenas seja facilitada – devolvendo ao corpo a capacidade de combater a doença de maneira efetiva”, explica a oncologista.

Não à toa, as medicações imunoterápicas vêm conquistando protagonismo no tratamento de tumores de pulmão e de outros tipos de câncer. A abordagem terapêutica tem trazido resultados importantes também para cânceres de bexiga, melanoma, estômago e rim. Estudos atestam ainda a eficácia no tratamento de Linfoma de Hodgkin e de um subtipo do câncer de mama, chamado triplo negativo. “Na última década, a imunoterapia passou rapidamente de uma descoberta promissora para um padrão de cuidados que está contribuindo para respostas positivas para diversos casos de pacientes oncológicos”, pontua Mariana Laloni.

Tipos de imunoterapias

Existem diversos tipos de imunoterapia utilizados no tratamento oncológico. Os principais são:

● Inibidores de checkpoint: são drogas que bloqueiam os checkpoints imunes. Um dos papéis do sistema imunológico é atacar as células normais e anormais do organismo. Para fazer isso, usa pontos de verificação – ou checkpoints -, que são as moléculas de controle das células imunológicas que precisam ser ativadas ou desativadas para iniciar uma resposta de defesa. As células cancerosas podem utilizar esses checkpoints para evitar serem combatidas, e por isso os medicamentos imunoterápicos os tornam alvos. Pode apresentar efeitos adversos como danos teciduais inflamatórios, diarreia, colite, rash cutâneo, dermatite, elevação de transaminases, hipofisite e tireoidite;

● Transferência de células T adotivas: aumenta ainda mais a capacidade natural das células T de combater o câncer. Nesta abordagem, as células imunes são retiradas do tumor e as mais ativas contra o câncer são selecionadas ou alteradas em laboratório para se tornarem ainda melhores no ataque às células cancerosas – elas são cultivadas em grandes quantidades e, quando prontas, transferidas de volta ao organismo por meio de injeção intravenosa. Já no organismo, começam a combater as células doentes. Possíveis efeitos adversos são vitiligo e uveíte (em pacientes com melanoma) e hepatotoxicidade (naqueles com carcinoma renal);

● Anticorpos monoclonais: são medicamentos que auxiliam o corpo a identificar as células cancerosas. Os anticorpos são produzidos em laboratório para se ligar a um alvo específico nas células tumorais e podem provocar tanto uma resposta imune que destrói as cancerosas como marcá-las, facilitando a sua identificação pelo sistema imunológico. Essa técnica também pode ser chamada de terapia-alvo. Febre, calafrios, fraqueza, dor de cabeça, náusea, vômitos, diarreia, redução da pressão sanguínea e erupções cutâneas são alguns possíveis efeitos adversos;

● Vacinas: agem contra o câncer impulsionando a resposta do sistema imune às células cancerosas. Em geral, são produzidas a partir das próprias células tumorais do paciente ou de substâncias coletadas delas. Seu objetivo é tratar cânceres já existentes fortalecendo as defesas naturais do organismo contra a doença, mas também podem ser usadas para retardar ou impedir o crescimento de células cancerosas, reduzir o tamanho de tumores, prevenir recidivas da doença e eliminar células cancerosas remanescentes de outras formas de tratamento. É importante esclarecer que estas vacinas são diferentes das que previnem doenças, pois possuem um papel de tratamento, e não de prevenção. Podem desencadear febre, calafrios, fadiga, dor nas costas e articulações, náusea e cefaleia; e

● Moduladores do sistema imune: aumentam a resposta do sistema imunológico do paciente contra o câncer. Alguns destes agentes afetam partes específicas do sistema imune, enquanto outros o atingem de maneira mais geral. Possíveis efeitos adversos incluem supressão da medula óssea, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, neurotoxicidade, hipertensão, aumento do risco para infecções, leucopenia, disfunção gastrointestinal e trombocitopenia.

Em meio ao avanço da ciência, a importância da prevenção

O contexto ideal, não só para o câncer de pulmão, como para qualquer outro, é o de diagnóstico em fase inicial da doença, quando – por meio de uma cirurgia minimamente invasiva – já é possível se retirar o tumor e, em alguns casos, não necessitar de radioterapia ou quimioterapia, por exemplo. Por sua vez, o câncer de pulmão é, em uma parcela importante dos casos, diagnosticado em fase avançada, o que faz esta doença, apesar dos avanços da ciência, a mais letal do mundo.

De acordo com o Globocan, levantamento do IARC, braço de pesquisa do câncer da OMS, são mais de 1,8 milhão de mortes anuais, muito superior ao segundo colocado em mortalidade (câncer colorretal, com 935 mil mortes/ano).

Portanto, os esforços da ciência para reduzir essa alta prevalência devem, alerta Gabriel Macedo, trilhar pelo caminho da prevenção e diagnóstico precoce. O que é um desafio, pois o câncer de pulmão pode ser agressivo e com grande capacidade de metastatizar.

A principal medida é não fumar, pois o tabagismo (incluindo narguilé e cigarro eletrônico) é a principal causa de câncer de pulmão no Brasil e no mundo. O primeiro fator de risco é o tabagismo ativo e o segundo é o passivo, quando a pessoa tem contato próximo com quem fuma.

Os principais sintomas são a tosse, dor torácica e escarro com ou sem sangue. “Como muitas vezes esses sintomas são do dia a dia do paciente tabagista, ele dá pouca importância e quando vai procurar o especialista, ele já está em um estágio muito avançado, em que o tratamento se torna mais difícil. Por isso, o rastreamento precoce é tão importante”, alerta Macedo.

Como estratégia de rastreamento, estudos apontam para a eficácia da tomografia computadoriza de baixa dose para pacientes com histórico de alta carga de tabagismo.

Com Assessorias

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