Novos indícios de que o remdesivir pode representar uma esperança na busca pela cura da Covid-19. Um em cada três pacientes sul-coreanos m estado grave mostrou melhora em sua condição após receber o antiviral. Produzido pela Gilead Sciences e ainda não disponível no Brasil, o medicamento desenvolvido inicialmente para o tratamento do Ebola seria responsável por reduzir o risco de mortes em pacientes graves com Covid-19.
No entanto, mais testes clínicos rigorosos são necessários para confirmar se a melhora decorre mesmo do uso do remédio ou a outros fatores, como a imunidade dos pacientes ou outras terapias.
O remdesivir tem estado na linha frente do combate global contra a Covid-19 depois de o medicamento intravenoso ajudar a reduzir o tempo de recuperação em hospitais em um ensaio clínico feito nos Estados Unidos. Vários países, incluindo a Coreia do Sul, acrescentaram a droga à lista de tratamento para a doença causada pelo novo coronavírus.
O Centro de Controle de Doenças da Coreia (KCDC) relatou no sábado os resultados para um primeiro grupo de 27 pacientes que receberam remdesivir em diferentes hospitais. Nove desses pacientes mostraram melhora em sua condição, 15 permaneceram inalterados e três pioraram, disse o vice-diretor do KCDC, Kwon Jun-wook, em um briefing. O resultado ainda tem de ser comparado com um grupo controle e mais análises são necessárias
Análises de subgrupos separadas do estudo de Fase 3 SIMPLE-Grave, incluindo uma avaliação da segurança e eficácia de remdesivir entre diferentes subgrupos raciais e étnicos de pacientes tratados nos Estados Unidos, constataram que grupos raciais ou étnicos tradicionalmente marginalizados tratados com remdesivir nesse estudo apresentaram resultados clínicos semelhantes aos da população de pacientes geral no estudo.
A Gilead também está apresentando novas análises do programa de uso compassivo da empresa, que demonstraram que 83% dos pacientes pediátricos (n = 77) e 92% das mulheres grávidas e pós-parto (n = 86) com um amplo espectro de gravidade da doença se recuperaram até o Dia 28. Não foi identificado nenhum novo sinal de segurança com remdesivir entre essas populações.
Para avançar o entendimento desses resultados em casos de pacientes individuais, a Gilead anunciou recentemente o início de um estudo de Fase 2/3 global e aberto para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de remdesivir em pacientes pediátricos desde o nascimento até menos de 18 anos de idade. A Gilead também está colaborando em um estudo em gestantes.
Uso em pacientes graves nos EUA
Devido à emergência de saúde pública atual, a Agência de Controle de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) emitiu uma Autorização para Uso Emergencial para remdesivir no tratamento de pacientes hospitalizados com COVID-19 grave. Conheça outras advertências e informações importantes sobre o uso autorizado de remdesivir nos Estados Unidos. Nos Estados Unidos, remdesivir é um medicamento experimental que não foi aprovado pela FDA, e a segurança e a eficácia de remdesivir para o tratamento de COVID-19 não foram estabelecidas.
Estamos trabalhando para ampliar nosso entendimento sobre a utilidade total de remdesivir. Para abordar a urgência da pandemia em andamento, estamos compartilhando dados com a comunidade de pesquisa o mais rápido possível com o objetivo de fornecer atualizações transparentes e oportunas sobre novos desenvolvimentos com remdesivir”, disse Merdad Parsey, MD, PhD, Diretor Médico Executivo da Gilead Sciences.
Ainda segundo ele, esses dados apresentados na Virtual COVID-19 Conference ajudaram a esclarecer o uso de remdesivir em populações de pacientes específicas, incluindo aquelas que podem ser suscetíveis a taxas maiores de infecção da COVID-19, bem como outras que são particularmente vulneráveis, incluindo crianças e mulheres grávidas e no período pós-parto.
Análise comparativa em paciente com COVID-19 grave
Essa análise comparativa pré-planejada incluiu 312 pacientes tratados no estudo de Fase 3 SIMPLE-Grave e em uma coorte retrospectiva do mundo real separada de 818 pacientes com características basais e gravidade da doença semelhantes que receberam o padrão de tratamento no mesmo período que o estudo SIMPLE-Grave.
Os pacientes estavam localizados principalmente na América do Norte (92%, coorte com remdesivir versus 91%, coorte com padrão de tratamento), Europa (5% versus 7%) e Ásia (3% versus 2%). A análise demonstrou que o tratamento com remdesivir foi associado a uma recuperação clínica significativamente melhor e a uma redução de 62% no risco de mortalidade em comparação com o padrão de tratamento.
Os achados da análise comparativa mostraram que 74,4% dos pacientes tratados com remdesivir se recuperaram até o Dia 14 versus 59,0% dos pacientes que receberam o padrão de tratamento; a recuperação foi definida como uma melhora no estado clínico com base em uma escala ordinal de 7 pontos.
A taxa de mortalidade para pacientes tratados com remdesivir na análise foi de 7,6% no Dia 14 em comparação com 12,5% entre pacientes que não receberam remdesivir (razão de probabilidade ajustada 0,38, intervalo de confiança de 0,22-0,68, p = 0,001).
“Essa análise comparativa fornece informações adicionais valiosas a respeito do benefício de remdesivir em comparação com o padrão de tratamento isolado”, disse Susan Olender, MD, Columbia University Irving Medical Center.
Embora não tão vigoroso como um estudo randomizado e controlado, essa análise se baseia de forma importante em um contexto de mundo real e serve como um adjunto importante aos dados clínicos, acrescentando ao nosso entendimento coletivo sobre esse vírus e refletindo o ritmo extraordinário da pandemia em andamento”.
Os resultados dessa análise comparativa se somam ao estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo apresentado anteriormente do Instituto Nacional de Alergia e Infectologia dos EUA (NIAID) em pacientes hospitalizados com COVID-19, que mostrou que remdesivir abreviou o tempo para a recuperação em uma média de quatro dias em comparação com placebo (11 versus 15 dias; p < 0,001).
No estudo do NIAID, os pacientes que receberam remdesivir tenderam a uma mortalidade menor em comparação com aqueles no grupo de placebo, mas esse resultado não atingiu significância estatística (7,1% versus 11,9% no Dia 14; p = 0,07).
Análises do estudo de Fase 3 SIMPLE-Grave
O estudo de Fase 3 SIMPLE-Grave avaliou a segurança e a eficácia de durações de dosagem de 5 e 10 dias de remdesivir administrado por via intravenosa em pacientes hospitalizados com manifestações graves de COVID-19. A fase inicial do estudo randomizou 397 pacientes em uma proporção de 1:1 para receber um ciclo de tratamento de remdesivir de 5 dias ou de 10 dias além do padrão de tratamento.
Os resultados foram publicados no The New England Journal of Medicine em maio. Uma fase de expansão do estudo foi adicionada para incluir até 5.600 pacientes adicionais, incluindo aqueles em ventilação mecânica; os resultados da fase de expansão são aguardados.
Outros dados novos sobre a segurança e eficácia de remdesivir apresentados na Virtual COVID-19 Conference apresentam análises de subgrupos, incluindo raça e etnia de pacientes tratados nos Estados Unidos, e características basais globais associadas ao estado clínico melhorado, e uso concomitante de hidroxicloroquina.
Nesse estudo, 229 pacientes foram incluídos em centros de estudo nos Estados Unidos; a melhora clínica foi definida como uma melhora ≥ 2 pontos em uma escala ordinal de 7 pontos. Entre esses pacientes, as taxas de melhora clínica no Dia 14 foram 84% em pacientes afro-americanos (n = 43), 76% em pacientes caucasianos hispânicos (HW) (n = 17), 67% em pacientes asiáticos (n = 18), 67% em pacientes caucasianos não hispânicos (NHW) (n = 119) e 63% em pacientes que não se identificavam com nenhum desses grupos (n = 32). Os principais resultados de eficácia e segurança com o tratamento com remdesivir entre raça e etnia nos Estados Unidos estão incluídos na tabela a seguir.
| NHW
n = 119 |
Negra
n = 43 |
HW
n = 17 |
Asiática
n = 18 |
Outra
n = 32 |
|
| Mortalidade, melhora clínica e alta hospitalar por raça – Somente pacientes dos EUA no Dia 14 | |||||
| Melhora clínica ≥ 2 pontos | 80 (67%) | 36 (84%) | 13 (76%) | 12 (67%) | 20 (63%) |
| Alta hospitalar | 80 (67%) | 32 (74%) | 13 (76%) | 12 (67%) | 20 (63%) |
| Morte | 13 (11%) | 3 (7%) | 1 (6%) | 2 (11%) | 3 (9%) |
Entre os 397 pacientes que receberam o tratamento com remdesivir em todo o mundo, raça negra, idade abaixo de 65 anos, tratamento fora da Itália e necessidade apenas de oxigênio de baixo fluxo ou ar ambiente no período basal foram fatores significativamente associados à melhora clínica de pelo menos dois pontos no Dia 14.
Após a disponibilização de dados in vitro que demonstraram que a cloroquina inibe a atividade antiviral de remdesivir de maneira dependente da dose, a Gilead conduziu uma análise de resultados clínicos com pacientes que foram tratados com remdesivir e com hidroxicloroquina concomitantemente, versus pacientes que foram tratados com remdesivir e que não receberam hidroxicloroquina concomitante.
Por meio de um acompanhamento mediano de 14 dias, as taxas e a probabilidade de recuperação foram menores em pacientes que receberam hidroxicloroquina concomitante em comparação com pacientes tratados com remdesivir que não receberam hidroxicloroquina (57% versus 69%, HR ajustada quanto a covariáveis [IC de 95%] 0,61 [0,45, 0,83], p = 0,002).
O uso concomitante de hidroxicloroquina não foi associado a aumento da mortalidade na janela de análise de 14 dias. A análise também mostrou que pacientes no grupo com hidroxicloroquina concomitante apresentaram taxas de eventos adversos em geral maiores. Após ajuste quanto a variáveis basais, essa diferença foi significativa para eventos adversos Grau 3-4.
Dados adicionais do programa de uso compassivo
A Gilead relatou anteriormente os resultados de segurança e eficácia em 53 pacientes hospitalizados com COVID-19 grave que estavam recebendo o tratamento com remdesivir como parte do programa de uso compassivo da empresa. Análises adicionais do programa de uso compassivo serão apresentadas na conferência, inclusive dados sobre o uso de remdesivir em pacientes pediátricos e em mulheres grávidas e pós-parto.
Nessas análises, a recuperação foi definida como uma melhora para ar ambiente para pacientes com necessidade de suporte com oxigênio no período basal, e alta hospitalar para aqueles sem necessidade de suporte com oxigênio no período basal.
Uma análise de 77 pacientes pediátricos tratados com remdesivir no programa de uso compassivo demonstrou que a vasta maioria teve uma melhora no estado clínico até o Dia 28, com 73% recebendo alta hospitalar. Até o Dia 28, 12% permaneciam hospitalizados, mas em ar ambiente e 4% haviam morrido.
Dos 39 pacientes pediátricos que necessitaram de ventilação mecânica invasiva no período basal, 80% desses pacientes criticamente enfermos haviam se recuperado; dos 38 pacientes sem necessidade de ventilação invasiva, 87% se recuperaram.
Entre as 86 mulheres grávidas e pós-parto tratadas com remdesivir no programa de uso compassivo (idade mediana de 33), 96% das mulheres grávidas e 89% das mulheres pós-parto atingiram melhora nos níveis de suporte de oxigênio. Mulheres grávidas e pós-parto que tinham doença mais grave no período basal atingiram taxas de recuperação clínica similarmente elevadas, em 93% e 89%, respectivamente.
Mulheres grávidas sem suporte com oxigênio invasivo no período basal tiveram o tempo para recuperação mediano mais curto (5 dias) e tanto mulheres grávidas quanto pós-parto em ventilação invasiva no período basal tiveram tempos para recuperação medianos semelhantes (13 dias). Não foi identificado nenhum novo sinal de segurança; os EAs mais comuns foram decorrentes de doença subjacente e a maioria das anormalidades laboratoriais foi Graus 1-2.
Sobre remdesivir
Remdesivir é um produto antiviral que está sendo estudado em diversos estudos clínicos internacionais em andamento. Em reconhecimento à emergência de saúde pública atual e com base nos dados clínicos disponíveis, o status de aprovação de remdesivir varia de acordo com o país. Em países nos quais remdesivir não foi aprovado pela autoridade sanitária regional, remdesivir é um medicamento experimental, e a segurança e a eficácia de remdesivir não foram estabelecidas.
Informaões importantes sobre remdesivir nos Estados Unidos
Nos Estados Unidos, remdesivir (GS-5734™) é autorizado para uso sob uma Autorização para Uso Emergencial (AUE) somente para o tratamento de pacientes com suspeita ou confirmação laboratorial de infecção por SARS-CoV-2 e COVID-19 grave.
Doença grave é definida como pacientes com uma saturação de oxigênio (SpO2) ≤ 94% em ar ambiente ou com necessidade de oxigênio suplementar ou com necessidade de ventilação mecânica ou com necessidade de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).
Remdesivir está autorizado para pacientes adultos ou pediátricos que são hospitalizados e para os quais o uso de um agente IV é clinicamente adequado, uma vez que remdesivir deve ser administrado por via intravenosa.
Remdesivir é um medicamento experimental que não foi aprovado pela FDA para nenhum uso, e a segurança e a eficácia de remdesivir para o tratamento de COVID-19 não foram estabelecidas.
Essa autorização é temporária e pode ser revogada, e não substitui um processo de revisão e aprovação de uma petição formal de novo medicamento.
Para obter informações sobre o uso autorizado de remdesivir e exigências obrigatórias da AUE nos EUA, consulte a Ficha de Fatos e a Carta de Autorização da FDA disponível em www.gilead.com/remdesivir.
Existem dados clínicos limitados disponíveis para remdesivir. Eventos adversos sérios e inesperados podem ocorrer, os quais não foram anteriormente relatados com o uso de remdesivir. Reações de hipersensibilidade, incluindo reações relacionadas à infusão e reações anafiláticas, foram observadas durante e após a administração de remdesivir. O uso de remdesivir é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a remdesivir.
Elevações nas transaminases foram observadas em voluntários saudáveis e pacientes com COVID-19 em estudos clínicos que receberam remdesivir. Pacientes devem ter monitoramento clínico e laboratorial adequado para auxiliar na detecção precoce de qualquer possível evento adverso. Monitorar a função renal e hepática antes do início e diariamente durante a terapia com remdesivir; além disso, monitorar a bioquímica sérica e hematologia diariamente durante a terapia. Não iniciar remdesivir em pacientes com ALT ≥ 5 x LSN ou com uma eGFR < 30 mL/min.
A decisão de continuar ou descontinuar a terapia com remdesivir após o desenvolvimento de um evento adverso deve ser tomada com base na avaliação clínica de risco/benefício para cada paciente.
Devido a um risco de atividade antiviral reduzida, a administração concomitante de remdesivir e fosfato de cloroquina ou sulfato de hidroxicloroquina não é recomendada.
Provedores de saúde e/ou seus designados são responsáveis pelo relato obrigatório a FDA MedWatch de todos os erros de medicação e eventos adversos sérios ou mortes que ocorreram durante o tratamento com remdesivir e considerados como sendo potencialmente atribuíveis a remdesivir.
Esses eventos devem ser relatados dentro de sete dias corridos a partir do início do evento. Os relatos de eventos adversos do MedWatch podem ser submetidos à FDA online em www.fda.gov/medwatch ou ligando para o número 1-800-FDA-1088.
